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中国医疗器械灭菌包装现状及相关思考(五)

来源: 时间:2019-10-28 09:20:31 次数:

【内容提要】我相信对大多数从事包装相关工作的人来说,“包装工艺验证”应该是一个非常陌生的名词,因为它不是一个理论型的词汇,所以在一般大学或职业技术学校的教科书里没有这个名词。

【内容提要】我相信对大多数从事包装相关工作的人来说,“包装工艺验证”应该是一个非常陌生的名词,因为它不是一个理论型的词汇,所以在一般大学或职业技术学校的教科书里没有这个名词。

包装工艺验证

我相信对大多数从事包装相关工作的人来说电子商务,“包装工艺验证”应该是一个非常陌生的名词,因为它不是一个理论型的词汇,所以在一般大学或职业技术学校的教科书里没有这个名词。确切地说,撇开“包装工艺”这个定语不说,“验证”本身应该是工业领域的一个典型词汇科印精品调研,常见的工业领域有IT半导体行业、制药行业和医疗器械行业。由此可以看出,“验证”是个严谨的词汇,因而被应用于一些对工艺安全性和稳定性要求非常高的行业,包装工业一直都不是一个对安全性或稳定性非常敏感的行业,因此业内了解“验证”的人士也较少。但当把包装与其内装的被包装物结合在一起考虑时中国印刷企业强,被包装物对包装的要求起了决定性的作用,本文所讲的MDSP就是典型之一。

还是先来看看相关标准法规对MDSP工艺验证的规定。首先是ISO13485-2003,这是一个修改继承了ISO9001等通用型质量管理体系而专门适用于医疗器械制造行业的综合型质量管理体系,其中明确规定了对那些在生产或服务过程中不能由后序的监视和测量等手段加以确认的工艺,就必须对其进行验证经营管理,但仅包括在产品或服务交付以后问题才显现的工艺,很明显,包装热封工艺和灭菌工艺是两个最典型的需要验证的工艺,因为它们不能由后序的监视或测量手段确认其是否符合预期的设计要求,并且只能在产品或服务被使用的那一刻才能最终确认其是否存在问题。

接下来看一下欧盟医疗器械指令中关于CE认证的部分胶印,其中明确规定了包装和灭菌之类的工艺验证报告与产品技术图纸和规格类等文件一起,是组成CE技术文件必不可少的部分。也就是说,要想获得CE认证,包装工艺验证是必不可少的。当然,实际情况可能并非如此EFI,比如你有一系列产品,按照ISO11607-2006的要求,你可以选择其中一个最具挑战性的产品,比如最重、尺寸最大、有尖锐突出部分等,并对其进行包装工艺验证政策法规,然后用一份书面化的文档描述你选择这个最具挑战性的产品的合理化理由,并归档成验证报告的一部分,就可以证明这一系列产品都是经过包装验证的。

上面提及的ISO11607-2006也是涉及到MDSP工艺验证的相关标准,同时它也是一个最直接、最细致的关于MDSP工艺验证的标准,其第二部分明确规定了预成型无菌阻隔系统(PSBS)和无菌阻隔系统(SBS)的生产商要对其生产过程中必要的热封工艺进行验证。然而遗憾的是胶印,目前国内的医疗器械包装供应商还没有对其生产过程中必须的热封工艺进行系统化的验证,而相关的知识和培训也是非常缺乏的。

虽然上述三个法规都规定了MDSP工艺验证的必要性,但这些标准所给出的有关MDSP工艺验证的概念对一般人来说还是比较难理解的。宽泛地讲,工艺验证被解释成一个文件化的过程,就是把那些与产品包装质量连续稳定性有关的因素和信息文件化包装总论,并形成验证报告的过程。而按照GHTF(The Global Harmonization Task Force,全球医疗器械标准和法规协调组织,主要负责欧、美、日、澳等发达国家和地区有关医疗器械的标准和法规的统一和协调)2004年发布的一份名为《Process Validation Guidance》的文件中所给出的解释,验证程序就是一个确保工艺流程连续稳定的方案,但最后还是要以文件化的形式非常系统地提交一份验证报告厂商信息,并有相关的实验数据来支撑这个报告。当然GHTF的这份文件适合医疗器械生产中所用到的许多工艺,比如灭菌、注塑等,不单单只是针对包装工艺,而且FDA也推荐这份指导性文件作为医疗器械制造商进行工艺验证的参考。

写到这里,笔者需要澄清一下国内业界非常容易混淆的两个概念收纸,因为其中涉及到中文和英文的对等翻译问题。第一个是Verification,直译是“确认、查证”之类的意思,是个包含范围比较小、强度比较弱的概念,可以是用简单的数据、实验或图纸证明某项设计符合预期的要求,比如用样品实际的热封强度数据证明其符合预期设定的范围;第二个是Validation网络出版,就是本文提到的“验证”,它是一个范围很大的概念,包含收集各类方案、证据和数据用以证明包装工艺的连续稳定性。区别这两个概念是一个令人头疼的问题,笔者就有这样的经历,本来是把“Verification”译为“确认”活动,把“Validation”译为“验证”,但后来得知行业某权威公司的翻译结果正好与此相反,笔者也只能跟随他们的叫法了。但本文中谈到的“验证”还是指Validation的概念,笔者相信,这也是国内流行的其他包装,同时又是比较容易被接受的叫法。

介绍完MDSP工艺验证的标准法规要求和基本概念等相关信息后活动,我们就来谈谈具体该如何开展MDSP工艺验证工作。很明显,要想很好地完成MDSP工艺验证这样一项复杂的系统性工作,一份必要的验证方案是必不可少的,这份方案由经验丰富的验证工作组提供。一份合格的包装工艺验证方案最起码应包括以下几点内容。

(1)验证的范围:如包装形式、包装材料和相关热封设备的确定,以及重新验证的条件。

(2)工艺验证的三个必要组成部分:安装确认(Installation Qualification现状及趋势,简称IQ)、运行确认(Operation Qualification,简称OQ)和性能确认(Performance Qualification,简称PQ),很明显,这里的Qualification也被翻译成了“确认”印刷适性,但不是Verification的概念。

(3)IQ中的检查清单项目,设备操作培训记录和设备参数校验记录;OQ中的关键工艺参数和关键检测项目及其接受标准的定义,寻找最佳工艺参数区间方法的描述,相关的样品实验方案和实验数据等;PQ中的批次界定和相关样品的实验方案、实验数据、验证结论等。

由上可以看出,除了验证范围等必要的信息外版式设计,剩下的内容都是和MDSP工艺验证的三个必要组成部分IQ、OQ和PQ相关的,下面分别重点介绍一下这三个概念。

首先是IQ,它要求明确设备是在合适的地点被正确安装的,其中包括是否留有足够的操作空间、水电等附属供应设施是否齐全合适、设备参数是否校准过、设备是否具有应对生产环境参数波动的能力以及这种能力表现得如何、设备的相关软件是否验证更新过、设备操作人员是否培训过、设备的各类图纸和使用说明书是否齐全等内容,可以列表将上述要求的信息一一填入数码印刷印后加工,并逐项检查是否已经完成,若全部完成,则说明IQ完成。其中设备参数校验信息表和操作员工培训表需要以附录的形式在IQ部分后面给出。

其次是OQ,它要求找到一个可以连续稳定地生产出符合预定目标产品的参数区间(请注意这里强调的是参数区间,而不单单是一个参数点)包装物流,是验证的核心,也是因产品或工艺设备不同而内容变动较多的一个项目。可以先初步确定OQ的大致参数范围,而这种初步确定可以依据材料的基本特性、以往的工作经验和有效经验历史数据。接下来,需要设计一个实验方案来确认这个初步确定的参数范围的有效性,这个设计实验的过程通常被称为DOE(Design of Experiment)过程流程,具体的实验方案有很多,要根据不同的包装设计和热封设备来确定,当然MDSP包装质量的接受标准和项目检测方法也是在这个OQ里定义的。值得说明的是,MDSP包装质量接受标准一般是企业自我定义的,因为现有的包装类细节性标准还是欠缺普遍适用性的北人股份,所以一般包装接受标准以企业自我标准为主,公开标准仅为参考。最后,根据DOE做出样品并按规定的检测方法检测相关包装项目,常规的项目为包装完整性、包装保护性、洁净开启性和包装外观等,可能洁净开启性这项检测指标在国内很不受重视人物,并且人为主观判断的因素很大,但对于手术室里使用的器械来说,这是一项非常关键的检验指标,美国市场对此项指标的要求尤其严格。如果所有检测项目的结果都达到预定的目标值,则视此参数区间为验证过的参数区间;若无法完全达到预定要求胶片,则可能要微调参数。当然实际执行起来可能更有些技巧,这里不便过多描述,总之,丰富的经验和对材料的熟悉都非常有助于在OQ中快速地找到最佳的工艺参数区间,这也是工艺开发中经验和知识节约成本的一种体现色彩管理,因为按照统计,一个完整的工艺验证是非常昂贵的。

OQ中确定参数区间而非仅仅是一个参数点是必须的,因为对于一般的包装设备,如自动成型-填充-热封机和普通热封机等,热封模具的温度和空气压缩机供给的气压在正常生产流程中是极易发生波动的裁切,如果仅仅是给出了一个参数点而不是一个区间的话,一旦这种正常生产中必定产生的参数波动超出了实际上可以接受的范围,就会出现不合格的产品。理论上来说,参数都应该被认为是一个区间而不是一个点,只是这个区间的大小不同而已厂商信息,当区间范围非常小时就接近一个点了。生产时应当将参数设置在参数区间的中点,这样当有参数波动时也可以有一定的承受空间;假如这个点选在参数区间的上限或下限,哪怕参数有微小的波动,也会引起质量稳定性的问题。

最后是PQ版式设计,它要求明确这个被选定的参数空间是可以在大批量规模生产时连续稳定地生产出合格产品的。当然,PQ更像是一个与产品质量稳定性控制相关的项目,跟工程技术部门的关联性不大,而且其本身也比较容易被理解和执行。通常的做法是在开始连续生产时前三个批次的产品中按照预定好的样品量和接受水平(AQL)取样,按照OQ中的检测项目和检测方法进行相关样品检测工作过度包装,结合检测数据得出PQ报告,并以此作为判断整个包装验证过程是否最终完成的依据。

在充分理解了MDSP工艺验证的核心IQ、OQ和PQ,并设计出了合格的验证方案后,生产和技术部门的人员就可以按照验证方案中的要求去完成设备的检查和确认、工艺参数区间的建立、初始三个生产批次质量连续稳定性的确认等工作,并由质量部门的人员负责进行相关数据的检测并反馈到前端色彩管理,如果一切都符合预期的要求,那么将这些得到的参数信息和实验数据填写到验证方案里,就可以构成一个最终的MDSP工艺验证报告。

这样得到的MDSP工艺验证报告是经过一系列严谨检测过程得出的一份完整的书面记录报告,也是我们对产品包装质量连续稳定性抱有信心的一个强有力的理由。报告中包含的内容一般较多,如充分的方案细节、实验项目设计和最终的实验数据商业轮转在中国,因而篇幅一般也很长,在10页以上是正常的。笔者为客户提供的确认报告一般在20多页,当然我们的合作方是医疗器械行业内对包装要求最高的企业,并且报告是双语的。

值得指出的是,因为包装验证没有固定的模式认证,也没有非常具有公信力的公司或机构给出过详细的方案模板(笔者曾阅览过很多欧美大公司的包装验证方案,每家公司或每个人的方案都不一样,而且有些也不算非常规范),为了让包装验证的工作标准化,每家医疗器械生产商或其包装供应商都应该有一份适合他们自己的包装验证方案模板曼罗兰,以规范公司在包装验证方面的工作,并统一报告模式。当然,不同产品在检测项目上的考虑点可能不尽相同,但在IQ和PQ领域以及OQ部分的DOE方面是很接近的,所以模板还是有一定的通用性。

目前包装工艺验证还只是应用在MDSP领域数码印刷机,但基于对包装行业的深度了解,笔者认为,由于食品和医药包装一样也密切地涉及到消费者的身体健康,因而其包装设计也非常需要包装工艺验证来确认产品包装的连续稳定性;日化和个人卫生护理类产品的包装保护性和安全性的诉求比上述产品稍微低一些,但如有必要也需进行包装验证;一般工业品以及消费电子类产品的包装工艺流程太过简单高保真印刷,或者说自动化程度低(当然,国外有些自动化装箱设备也是很先进的),对包装件完整性或密封性的要求不是很严格,而重点强调的是运输流通过程中的缓冲保护性包装,因而基本上不需要很严格复杂的包装验证程序。

总的来说供水/润版,包装工艺验证是一个工程学上的方法论问题,它的执行与否并不涉及到产品包装设计的本质问题,但对产品包装质量的连续稳定性有积极的帮助,因而值得我们去实践。

最后还要澄清一下包装验证和包装质量检测的问题,虽然它们都事关产品包装的安全性富士星光,但两者还是有深度上的差异的。包装验证是一个完整的包装工艺流程质量稳定性保证程序,它本身包含了必要的产品包装质量检测实验设计和接受标准的描述,并要求在最终的包装验证报告里附上这些检测方案和结果,也就是说包装质量检测仅仅是包装验证的一小部分而已;而包装质量检测的最终目的是为了检测在经过验证后的工艺参数区间内生产出的产品包装是否符合预期设定的目标要求。说到底,两者之间的差别也就是产品包装质量验证(Validation)和确认(Verification)的差别。